Cette rue est un tronçon de la route commerciale historique qui traversait Bruxelles d'est en ouest et qui se prolongeait vers le nord ouest pour rejoindre la route romaine qui menait de Bruges à Cologne. A cause du charroi important qui la parcourait, la rue de Flandre fut l'une des toutes premières voies bruxelloises à être pavée. En néerlandais, elle se nomme encore steenweg; et les vieux Bruxellois ne l'appellent pas autrement que Vlomse kassâ (chaussée flamande).